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AG Neurale Stammzellen

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Quelle: Privat

Mitarbeiter/innen:
Dr. med. Stefan Blaschke
Dr. med. Rebecca Rogall
Dr. med. Monika Rabenstein
Dr. med. Sabine Vay

Doktoranden:
Nicolas Mahlberg
Nina Stolberg

Ehemalige Mitarbeiter:
Annika Bach; Ramona Braun; Lea Flitsch, M.Sc., Dr. Kaleab Getachew; Meike Keuters, M.Sc.; Dr. Jörg Hucklenbroich, Maurice Ohren, B.Sc., Anton Pikhovych, Nina Stolberg

Labor:
LFI Ebene 5, Raum 406/7

Die Entdeckung neuraler Stammzellen im adulten Gehirn vor einigen Jahrzehnten hat immenses wissenschaftliches Interesse geweckt und ist mit der Hoffnung verbunden, neurologische Erkrankungen bald besser heilen zu können. Die endogenen Stammzellen werden durch Schädigungen verschiedener Art zur Proliferation angeregt und tragen zur Regeneration bei, allerdings ist ihr intrinsisches Potential für einen Ausgleich akuter Schäden nicht ausreichend. In verschiedenen neurologischen Erkrankungsmodellen, z.B. dem in unserem Labor untersuchten experimentellen Schlaganfall, kann die Mobilisation endogener Stammzellen gefördert werden, um die hirneigene Regenerationsfähigkeit zu verbessern. Neurobiologisch ursächlich für diese Wirkung ist dabei offenbar weniger der Ersatz untergegangener Neurone durch Stammzellen, sondern vielmehr pleiotrope Effekte wie Neuroprotektion und Immunmodulation.
Eine Mobilisation und Aktivierung endogener neuraler Stammzellen kann durch bestimmte pharmakologische Substanzen erreicht werden. Solche identifizieren wir in unserem Labor mit Hilfe der Zellkultur, und stellen somit auch sicher, dass Überlebensfähigkeit und Differenzierungspotential der Zellen nicht beeinträchtigt werden (Abbildung1).

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Abb. 1: Differenzierung der undifferenzierten (SOX2+) Stammzellen zu (TuJ1+) Neuronen, (GFAP+) Astrozyten und (CNPase+) Oligodendrozyten. Das Tetrazyklin Minozyklin beeinflusst das Differenzierungspotential der Zellen nicht. Aus: J Neurosci Res 2016

Geeignete Substanzen werden dann in vivo weiter getestet. Für die Entwicklung translationaler Therapieansätze ist es dabei hilfreich, die Therapieeffekte nicht-invasiv in vivo zu visualisieren. In enger Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für neurologische Stoffwechselforschung und dem Forschungszentrum Jülich setzen wir daher die multimodale Bildgebung aus MR-Tomographie sowie Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ein, um Stammzellaktivierung und Therapieeffekte sinnvoll abzuschätzen und die entsprechenden Behandlungen weiterentwickeln (Abbildung 2).

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Abb. 2: Darstellung der endogenen Stammzellen im lebenden Gehirn mit einer speziellen PET-Methode. Durch Pharmaka können die Stammzellen des Gehirns aktiviert werden. Aus: J Neurosci 2010

Nicht nur pharmakologische Interventionen sind geeignet, um endogene neurale Stammzellen im lebenden Gehirn zu mobilisieren. Die transkranielle elektrische Hirnstimulation mit schwachem Gleichstrom (transcranial direct current stimulation; tDCS) ist ein für den Menschen ungefährliches Verfahren zur nicht-invasiven Hirnstimulation, bei der Neurone unterschwellig stimuliert werden, ohne dass es zur direkten neuronalen Depolarisation kommt. Auch wenn die Wirksamkeit der tDCS vielfach nachgewiesen wurde, sind die neurobiologischen Wirkmechanismen dieses Verfahrens allenfalls ansatzweise aufgeklärt. Unser Labor konnte zeigen, dass die tDCS polaritätsabhängig zur Akkumulation von endogenen neuralen Stammzellen sowie zur Neuroneogenese führt (Abbildung 3). Gleichzeitig wird die Erholung motorischer Funktionen nach einem Schlaganfall beschleunigt.

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Abb. 3: Die kathodale tDCS führt zur Akkumulation von proliferierenden Stammzellen an der stimulierten Hirnoberfläche. Aus: PLoS ONE 2012

 

Ausgewählte Publikationen 2015-2016

Braun R, Klein R, Walter HL, Ohren M, Freudenmacher L, Getachew K, Ladwig A, Luelling J, Neumaier B, Endepols H, Graf R, Hoehn M, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2016). Transcranial direct current stimulation accelerates recovery of function, induces neurogenesis and recruits oligodendrocyte precursors in a rat model of stroke. Exp Neurol; 279: 127-136.

Vay SU, Blaschke S, Klein R, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2016). Minocycline mitigates the gliogenic effects of pro-inflammatory cytokines on neural stem cells. J Neurosci Res; 94(2): 149-160.

Pikhovych A, Stolberg NP, Jessica Flitsch L, Walter HL, Graf R, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2016). Transcranial Direct Current Stimulation Modulates Neurogenesis and Microglia Activation in the Mouse Brain. Stem Cells Int; 2715196.

Rabenstein M, Hucklenbroich J, Willuweit A, Ladwig A, Fink GR, Schroeter M, Langen KJ, Rueger MA (2015). Osteopontin mediates survival, proliferation and migration of neural stem cells through the chemokine receptor CXCR4. Stem Cell Res Ther; 6(1): 99.

Keuters MH, Aswendt M, Tennstaedt A, Wiedermann D, Pikhovych A, Rotthues S, Fink GR, Schroeter M, Hoehn M, Rueger MA (2015). Transcranial direct current stimulation promotes the mobility of engrafted neural stem cells in the rat brain. NMR Biomed; 28(2): 231-239.